ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΟΞΑΛΟΥΡΙΑ – Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπισή της

Γράφει ο
Κωνσταντίνος Ι. Στεφανίδης
Νεφρολόγος παίδων
Διευθυντής Παιδονεφρολογικού Τμήματος Παίδων ΜΗΤΕΡΑ

Oι πρωτοπαθείς υπεροξαλουρίες (PH) αποτελούν μια ομάδα γενετικών νόσων. Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία τύπου 1 (PH1) αντιπροσωπεύει το 85% των περιπτώσεων ΡΗ. Οι PH2 και PH3 είναι πιο σπάνιες και διαπιστώνονται σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας που συνήθως παρουσιάζουν μόνο νεφρολιθίαση (πέτρες στους νεφρούς).

Οι ασθενείς ΡΗ1 παρουσιάζουν προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας και προσβολή άλλων οργάνων με σημαντική νοσηρότητα και επιβάρυνση της ποιότητας της ζωής τους.

Η επίπτωση της PH1 εκτιμάται ότι είναι περίπου 1 στις 120.000 γεννήσεις και ο επιπολασμός της είναι 1 έως 3 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη.

Η ασθένεια είναι πιο διαδεδομένη σε ορισμένες ενδημικές περιοχές όπως στη Μέση Ανατολή και στη Βόρεια Αφρική σε απομονωμένους πληθυσμούς. Η PH1 είναι αποτέλεσμα διαφόρων μεταλλάξεων του γονιδίου της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης – γλυοξυλικού οξέος (AGT) που οδηγεί σε ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου. Η μεγάλη ποικιλία του τύπου της υποκείμενης μετάλλαξης έχει ως  αποτέλεσμα την ετερογένεια στην κλινική πορεία  της  νόσου. Η μειωμένη δραστικότητα της AGT οδηγεί σε αδυναμία μετατροπής του  γλυοξυλικού  σε  γλυκίνη με  αποτέλεσμα  τη   συσσώρευση   γλυοξυλικού   και την αυξημένη παραγωγή οξαλικού οξέος στο ήπαρ. Στους ασθενείς με PH1 διαπιστώνεται αύξηση των επιπέδων του οξαλικού οξέος στα ούρα, όταν διατηρούν ικανοποιητική νεφρική λειτουργία (GFR>60 ml/ min/1,73m2). Όμως, με την  προοδευτική  επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας  η  διάγνωση  γίνεται μόνο από  την  αύξηση  των  επιπέδων  του  οξαλικού στο αίμα.

Η υπερπαραγωγή οξαλικού του ήπατος έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου και τη νεφρολιθίαση ή/και τη νεφρασβέστωση (συσσώρευση κρυστάλλων οξαλικού οξέος στους νεφρούς). Αυτά τα ευρήματα πρέπει να αξιολογούνται έγκαιρα και να γίνεται η ορθή διερεύνηση για πιθανή PH1, ώστε να προληφθούν οι απώτερες μη αναστρέψιμες επιπλοκές. Σε μια επόμενη φάση προκαλείται επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας με αποτέλεσμα την προσβολή και άλλων οργάνων που ονομάζεται οξάλωση. Έτσι, εμφανίζονται καρδιακές, οφθαλμικές, δερματικές και άλλες συστηματικές εκδηλώσεις της νόσου.

Συμπτώματα

Η PH1 είναι συνήθως παιδιατρική νόσος, με τα συμπτώματα να εμφανίζονται για πρώτη  φορά  πριν από την ηλικία των 6 ετών σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς. Δυστυχώς συχνά δεν γίνεται έγκαιρη διάγνωση, συνήθως λόγω της ετερογένειας της κλινικής εικόνας. Κάθε παιδί με νεφρολιθίαση ή/ και νεφρασβέστωση πρέπει να διερευνάται για PH1, ιδίως όταν συνυπάρχει οικογενειακό ιστορικό, χρόνια νεφρική νόσος ή/και καθυστέρηση της αύξησης

Θεραπεία

Στους ασθενείς με ΡΗ1 συνιστάται η χορήγηση αυξημένου όγκου υγρών (3 L/m2) και αναστολέων της κρυστάλλωσης όπως είναι το κιτρικό κάλιο. Δυστυχώς συχνά διαπιστώνονται προβλήματα συμμόρφωσης στη θεραπεία αυτή. Η χορήγηση μεγάλης ποσότητας υγρών συχνά απαιτεί γαστροστομία ή τοποθέτηση ρινογαστρικού καθετήρα που έχει δυσμενή επίδραση στην ποιότητα της ζωής των ασθενών. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι αποτελεσματική η χορήγηση μεγάλης δόσης πυριδοξίνης (βιταμίνης Β6), αν και δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες για τη μακρόχρονη αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυτής. Η θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης με αιμοκάθαρση ή χρόνια περιτοναϊκή κάθαρση είναι απαραίτητη για να επιζήσουν οι ασθενείς μέχρι να υποβληθούν σε μεταμόσχευση νεφρού ή συνδυασμένη μεταμόσχευση νεφρού και  ήπατος. Για την πρόληψη της εμφάνισης τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας έχει προταθεί η προληπτική μεταμόσχευση ήπατος. Όμως, η προληπτική ηπατική μεταμόσχευση εκθέτει τους ασθενείς σε σημαντικό χειρουργικό κίνδυνο και σε πιθανές επιπλοκές από τη μακροχρόνια χορήγηση φαρμάκων που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

Πρόσφατα (Νοέμβριος 2020) εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και  Φαρμάκων (FDA) όσο και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) η θεραπεία με τον παράγοντα ενδοκυττάριας γονιδιακής σίγασης Lumasiran. Το Lumasiran είναι ένα δίκλωνο παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) που προκαλεί ελάττωση της σύνθεσης  μιας  πρωτεΐνης στο ήπαρ. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της παραγωγής οξαλικού οξέος. Στις κλινικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση Lumasiran είναι ασφαλής κα αποτελεσματική. Στο Παίδων ΜΗΤΕΡΑ έχουν αντιμετωπισθεί με το Lumasiran δύο ασθενείς για περισσότερο από ένα χρόνο με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η θεραπεία αυτή θα συμβάλει στην πρόληψη των επιπλοκών της PH1 και στη βελτίωση της πρόγνωσης. Όμως, απαραίτητη προϋπόθεση παραμένει η έγκαιρη διάγνωση και η αποτελεσματική αντιμετώπιση της νόσου.