Καρκίνος: νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στον γυναικολογικό καρκίνο

Στην προσπάθεια της σύγχρονης ογκολογίας να προσφέρει όσο το δυνατόν περισσότερο εξατομικευμένη και λιγότερο τοξική θεραπεία, αναπτύσσονται σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις πέρα από την κλασική χημειοθεραπεία.

Γράφει ο
Νικόλαος Πισταμαλτζιάν
Παθολόγος – Ογκολόγος, Ογκολογική Κλινική ΜΗΤΕΡΑ

Η ανοσοθεραπεία βρίσκεται σε μια εποχή εκρηκτικής ανάπτυξης σε όλα σχεδόν τα πεδία της ογκολογίας. Στον καρκίνο των ωοθηκών υπάρχουν ισχυρά δεδομένα που συνδέουν την πρόγνωση της νόσου με την παρουσία λεμφοκυττάρων που διηθούν τον όγκο.

Ωστόσο, η νόσος εμφανίζει μικρό φορτίο μεταλλάξεων ικανών να οδηγήσουν σε κινητοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, σε σχέση τουλάχιστον με άλλους όγκους, όπως συμβαίνει για παράδειγμα με το μελάνωμα. Υπάρχουν πρόσφατα κλινικά δεδομένα που δείχνουν πως η αναστολή του άξονα που δημιουργεί ο υποδοχέας PD-1 (programmed death) με τον συνδέτη του, το μόριο PD-L1, μπορεί να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική. Ο εν λόγω άξονας, όταν ενεργοποιείται, οδηγεί σε σημαντική έκπτωση τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος, οπότε η αναστολή του είναι σημαντική όταν το ζητούμενο είναι μια ισχυρή ανοσολογική απάντηση διαρκείας. Κλινικές μελέτες φάσης Ι στον μεταστατικό καρκίνο των ωοθηκών, με τρία μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν αυτόν τον άξονα, το pembrolizumab, το nivolumab και το avelumab, έχουν παρουσιάσει ήδη αποτελέσματα. Τα ποσοστά ελέγχου της νόσου κυμαίνονται από 22% έως 65% και η μέση διάρκεια απόκρισης υπολογίζεται στις 24 εβδομάδες. Μεγαλύτερες κλινικές μελέτες βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη, ελέγχοντας σε βάθος την αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων.

Η αναστολή της δημιουργίας νεόπλαστων αγγείων και η συνεπακόλουθη στέρηση θρεπτικών υλικών από τον αναπτυσσόμενο καρκινικό ιστό, αποτελεί τη βασική θεωρία της αντιαγγειογενετικής θεραπείας. Ένα από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα αντιαγγειογενετικά φάρμακα στην ογκολογία, είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab, το οποίο στοχεύει το βιολογικό μόριο VEGF (αγγειακός/ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας). Στο πεδίο της γυναικολογικής ογκολογίας, υπάρχει έγκριση για χορήγηση του bevacizumab τόσο στον προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο των ωοθηκών όσο και στον εμμένοντα, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Σε αμφότερες τις περιπτώσεις, η χορήγηση γίνεται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Στον καρκίνο των ωοθηκών, το όφελος από την προσθήκη του bevacizumab, σε συνδυασμό χημειοθεραπείας που περιέχει πλατινούχο παράγωγο, φτάνει τους 4 μήνες επιπλέον επιβίωσης δίχως υποτροπή της νόσου. Αυτό το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ όταν η νόσος είναι πλατινοευαίσθητη, δηλαδή όταν η υποτροπή της νόσου συμβαίνει σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των έξι μηνών από την ολοκλήρωση προηγούμενης (πλατινούχου) θεραπείας. Σε αντίθετη περίπτωση, το όφελος είναι μικρότερο χρονικά (3,4 μήνες έναντι 6,7), αλλά εξίσου σημαντικό κλινικά, δεδομένης της μεγαλύτερης επιθετικότητας της πλατινοάντοχης νόσου. Η προσθήκη bevacizumab στη χημειοθεραπεία οδήγησε εξάλλου και στην εμφάνιση οφέλους συνολικής επιβίωσης 4 μηνών στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Το όφελος ήταν ακόμα μεγαλύτερο εάν στο συνδυασμό των χημειοθεραπειών χρησιμοποιούνταν η ουσία cisplatin. Το δεδομένο αυτό έχει εξαιρετική σημασία, καθώς πρόκειται για την πρώτη ουσιαστικά φορά που ένας βιολογικός παράγοντας εμφανίζει όφελος συνολικής επιβίωσης σε γυναικολογικό καρκίνο.

Τα φυσιολογικά κύτταρα διαθέτουν εναλλακτικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης βλάβης του DNA, που βασίζονται στην ύπαρξη ακέραιων πρωτεϊνών BRCA1 και BRCA2. Ως εκ τούτου, στα καρκινικά κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, αυτοί οι μηχανισμοί δεν είναι διαθέσιμοι. Η αναστολή του ενζύμου PARP (poly-ADP ribose- polymerase) – μέρος του συμπλέγματος της πολυμεράσης που επιβλέπει την επιδιόρθωση- στερεί από τα BRCA1+/2+ καρκινικά κύτταρα τη δυνατότητα επιδιόρθωσης βλαβών του DNA, επιφέροντας τελικά τον θάνατό τους. Το φάρμακο olaparib είναι ένας αναστολέας του ενζύμου PARP, και έχει πάρει πρόσφατα έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς που φέρουν μετάλλαξη σε ένα τουλάχιστον από τα δύο γονίδια και πάσχουν από υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών με ορώδη ιστολογικό τύπο υψηλής κακοήθειας. Η θεραπεία απευθύνεται σε ασθενείς που η νόσος τους θεωρείται ευαίσθητη στην πλατίνα (διάρκεια ανταπόκρισης >6 μηνών) και έχει εμφανίσει προηγουμένως ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης έγκρισης, η χορήγηση olaparib οδήγησε σε 11 μήνες επιβίωση δίχως υποτροπή της νόσου, έναντι μόλις 4 μηνών που παρατηρήθηκε στις ασθενείς που έλαβαν placebo. Η αύξηση του διαστήματος μέχρι την επόμενη υποτροπή θεωρείται κλινικά σημαντική, διότι μπορεί να επιτρέψει στη συνέχεια, την εκ νέου χορήγηση χημειοθεραπείας που να περιέχει πλατινούχο παράγοντα. Δύο ακόμα παρόμοιες ουσίες, το rucaparib, και το niraparib βρίσκονται σε τελικό στάδιο αξιολόγησης, μετά την ανακοίνωση θετικών αποτελεσμάτων από κλινικές μελέτες. Αξίζει να σημειωθεί ότι στη θεραπεία με niraparib, σημαντικό όφελος εμφανίστηκε και σε ασθενείς δίχως μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2, υποθέτοντας ενδεχομένως και έναν επιπρόσθετο μηχανισμό δράσης.

Bιβλιογραφία

1. Topalian, SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti -PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med, 2012; 366 (26): 2443-2444.
2. Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, et al. Safety and Anti-tumor Activity of Anti -PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol, 2015; 33 (34): 4015-4022.
3. Sato E, Olson SH, Ahn J, et al. Intraepithelial CD8+ tumor – infiltrating lymphocytes and a high CD8+/ regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Nat l Acad Sci USA, 2005; 102 (51): 18538-18543.
4. Disis ML, et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti -PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: A phase Ib, open- label expansion trial. J Clin Oncol, 2015; 33: 5509.
5. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012; 30 (17): 2039-2045.
6. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2014: 32 (13): 1302-1308.
7. Coleman RL, Monk BJ, Sood AK, et al. Latest research and treatment of advanced-stage epithelial ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10 (4): 211-224.
8. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15 (8): 852-861.
9. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016; 375 (22): 2154-2164.
10. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18 (1): 75-87.

Μάιος 2017