Καρκίνος μαστού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού – Επιδημιολογία, διάγνωση, θεραπεία

Ο καρκίνος του μαστού κατά την εγκυμοσύνη ορίζεται όταν η διάγνωση γίνεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τον τοκετό. Τα ζητήματα που προκύπτουν δεν αφορούν μόνο στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, αλλά και στην επίπτωση των θεραπευτικών χειρισμών στο έμβρυο, στο συγχρονισμό της θεραπείας και στην επίπτωση μελλοντικής γονιμότητας. Επίσης, σημαντική είναι η ψυχολογική υποστήριξη του ζευγαριού δεδομένου του νεαρού της ηλικίας της ασθενούς και της ευαίσθητης περιόδου της ζωής τους.

Γράφει η
Χριστίνα Τσιώνου
Γυναικολόγος – Χειρουργός μαστού Τμήμα Μαστού ΜΗΤΕΡΑ

Επιδημιολογία
Επιδημιολογικά, σε γυναίκες ηλικίας <50 ετών, περίπου 2,6% των καρκίνων του μαστού διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή κατά τον επόμενο χρόνο. Σε γυναίκες ηλικίας <30 ετών, το 10%-20% των καρκίνων μαστού σχετίζονται με την κύηση. Γυναίκες με μετάλλαξη των γονιδίων BRCA1 και 2 συναντώνται συχνότερα στην ηλικιακή αυτή ομάδα. Όσο ο μέσος όρος ηλικίας για την απόκτηση του πρώτου παιδιού αυξάνεται, αναμένεται αύξηση των περιπτώσεων, καθώς εμφανίζεται και μια τάση μείωσης του μέσου όρου ηλικίας για την εμφάνιση καρκίνου μαστού.

Διάγνωση
Ο καρκίνος του μαστού στην έγκυο γυναίκα παρουσιάζεται όπως και στη μη έγκυο, σαν ψηλαφητή μάζα ή σαν σκληρία. Οι φυσιολογικές αλλαγές στην εγκυμοσύνη καθυστερούν συχνά τη διάγνωση. Το 80% των ψηλαφητών ευρημάτων κατά την κύηση αφορούν σε καλοήθεις παθήσεις όπως είναι τα ινοαδενώματα, γαλακτοκήλες, αδενώματα, κύστεις. Σημαντική είναι η λήψη ιστορικού, που δίνει στοιχεία για το οικογενειακό ιστορικό, όπως και για τον χρόνο έναρξης των συμπτωμάτων.

Γενικά, ψηλαφητό νέο εύρημα που παραμένει έπειτα από δύο εβδομάδες, ελέγχεται. Η μαστογραφία δεν αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης, με κατάλληλη κάλυψη της κοιλιακής χώρας. Η ακτινοβολία στην οποία εκτίθεται το έμβρυο είναι περίπου 0,4 mrad (όριο ασφαλείας 5 rad). Το πρόβλημα είναι η μειωμένη ευαισθησία της μαστογραφίας λόγω των αλλαγών κατά την κύηση (αυξημένη πυκνότητα, με μείωση λιπώδους ιστού).

Το υπερηχογράφημα είναι πολύ βοηθητικό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης στη διαφορική διάγνωση μεταξύ κύστεως και συμπαγούς μορφώματος και δεν έχει καμία επίδραση στο έμβρυο. Στην εγκυμοσύνη οι περισσότερες βλάβες είναι χαμηλής διαφοροποίησης και μερικές φορές λανθασμένα δίνονται σαν καλοήθεις στο υπερηχογράφημα. Για το λόγο αυτό πάντα γίνεται περαιτέρω έλεγχος.

Η ασφάλεια του σκιαγραφικού της MRI (gadolinium) δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί. Πάντως, σε μικρές σειρές σε εγκύους που υπεβλήθηκαν σε MRI για άλλους λόγους, δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές παρενέργειες. Μέχρι να εξακριβωθεί η ασφάλειά της, η MRI συνιστάται σε περιπτώσεις που διαγιγνώσκονται μετά τον τοκετό. Ένα επιπλέον πρόβλημα κατά την κύηση είναι η πρηνής θέση στην οποία τοποθετείται η ασθενής κατά την MRI.

Η διάγνωση πρέπει να επιβεβαιώνεται με FNA (βιοψία διά λεπτής βελόνης) και κυτταρολογική, ή βιοψία με τέμνουσα βελόνη (core biopsy) και ιστολογική. Ο κυτταρολόγος/παθολογοανατόμος πρέπει να ενημερώνεται ότι το δείγμα προέρχεται από έγκυο γυναίκα, διότι κατά τη διάρκεια της κύησης συμβαίνουν στο μαστό κυτταρικές αλλαγές, όπως αυξημένη κυτταροβρίθεια και ανισοπυρήνωση, που μπορεί να οδηγήσουν σε ψευδώς θετική διάγνωση. Ιστολογικά οι όγκοι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι συχνότερα (84%) χαμηλής διαφοροποίησης και με αρνητικούς ορμονοϋποδοχείς. Όσον αφορά στην υπερέκφραση του ΗRBB2, άλλες μελέτες δείχνουν αύξηση των θετικών περιπτώσεων στις εγκύους, ενώ άλλες όχι.

Η σταδιοποίηση είναι σημαντική για τον προγραμματισμό της θεραπείας, όμως τροποποιείται στην έγκυο γυναίκα. Στις εξετάσεις αίματος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η φυσιολογική αναιμία στην κύηση και ίσως κάποια φυσιολογική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης.

Επίσης οι δείκτες κακοήθειας δεν είναι αξιόπιστοι και επηρεάζονται από την κύηση. Οι συχνότερες μεταστάσεις στον καρκίνο του μαστού αφορούν στο ήπαρ, στους πνεύμονες και στα οστά. Η ακτινογραφία θώρακος μπορεί να γίνει με κατάλληλη κάλυψη της μήτρας, το ήπαρ ελέγχεται με υπερηχογράφημα και, αν υπάρχει υποψία για νόσο οστών, μπορεί να γίνει MRI χωρίς σκιαγραφικό.

Η αξονική τομογραφία και το σπινθηρογράφημα οστών δεν ενδείκνυνται κατά την κύηση. Για το σπινθηρογράφημα οστών δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλειά του, αλλά αν υπάρχει σοβαρή υποψία μετάστασης στα οστά από τις άλλες εξετάσεις, που θα μας αλλάξει το σχεδιασμό της θεραπείας, μπορεί να γίνει με πολλή ενυδάτωση της ασθενούς.

Θεραπεία
Η θεραπεία του καρκίνου του μαστού ως γνωστόν συνίσταται στη χειρουργική επέμβαση, στη χημειοθεραπεία, στην ακτινοθεραπεία και στην ορμονοθεραπεία. Σε περίπτωση υπερέκφρασης του ΗRBB2 γίνεται στοχευμένη θεραπεία με αντισώματα όπως το trastuzumab (Herceptin). Σε περιπτώσεις τοπικά προχωρημένου καρκίνου προτιμάται πολλές φορές η προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει να γίνει προγραμματισμός της θεραπείας και του τοκετού, συχνά με πρόκληση. Πρέπει να δοθεί η κατάλληλη αγωγή στη μητέρα, ενώ συγχρόνως προφυλάσσεται το έμβρυο.

Η χειρουργική θεραπεία και η αναισθησία είναι απολύτως ασφαλείς κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι περισσότεροι αποφεύγουν τη χειρουργική επέμβαση στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, που η πιθανότητα αυτόματης αποβολής είναι αυξημένη. Η προτιμητέα επέμβαση είναι η μαστεκτομή, λόγω αντένδειξης της ακτινοθεραπείας. Αυτό δεν είναι απόλυτο και σε ασθενείς στο τρίτο τρίμηνο μπορεί να γίνει συντηρητική χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία μετά τον τοκετό.

Επίσης σε ασθενείς 2ου τριμήνου, που θα υποβληθούν σε χημειοθεραπεία, η τεταρτεκτομή δεν αντενδείκνυται εφόσον η ακτινοθεραπεία χρονικά τοποθετείται μετά τον τοκετό. Ο έλεγχος των λεμφαδένων της μασχάλης αποτελεί απαραίτητο συμπλήρωμα της χειρουργικής του μαστού. Τελευταία, σε κλινικά αψηλάφητους λεμφαδένες γίνεται αρχικά έλεγχος του φρουρού λεμφαδένα και επιπλέον καθαρισμός μόνο σε περίπτωση που αυτός είναι θετικός. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βιοψίας του φρουρού λεμφαδένα κατά την κύηση έχει συζητηθεί αρκετά.

Η ακτινοβολία στην οποία εκτίθεται το έμβρυο είναι μικρή (μέχρι 4,3 mGy), οπότε δεν αντενδείκνυται. Οι μελέτες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι μικρές και αναδρομικές, οι οδηγίες εξατομικεύονται, με αποφυγή σύμφωνα με την NCCN της βιοψίας του φρουρού λεμφαδένα πριν από τις 30 εβδομάδες. Η χρήση των χρωστικών isosulfan blue και blue de methylene πρέπει να αποφεύγεται για τον κίνδυνο αλλεργικών αντιδράσεων. Ο θηλασμός αποφεύγεται κατά τη χημειοθεραπεία, την ορμονοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Όλα τα φάρμακα απεκκρίνονται στο γάλα και μπορεί να προκαλέσουν ουδετεροπενία στο νεογνό.

Χημειοθεραπεία
Η χημειοθεραπεία είναι μορφή συστηματικής θεραπείας που χορηγείται όταν υπάρχουν ορισμένα κριτήρια από την ιστολογική και μοριακή ανάλυση του όγκου. Τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το FDA κατατάσσει τα φάρμακα σε 4 κατηγορίες αναλόγως της ασφάλειας χορήγησής τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα περισσότερα ανήκουν στην κατηγορία D (θετικές ενδείξεις για κίνδυνο στο ανθρώπινο έμβρυο, αλλά η ωφέλεια σε ορισμένες καταστάσεις τα καθιστά κατάλληλα παρά τους κινδύνους).

Τα δεδομένα που υπάρχουν ως τώρα δείχνουν ότι είναι ασφαλή στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο της κύησης. Η πιθανότητα ανωμαλιών του εμβρύου έπειτα από χορήγηση στο α΄ τρίμηνο είναι 14%-19%, ενώ στο β΄ και γ΄ τρίμηνο 1,3%. Επομένως η χορήγησή τους αντενδείκνυται στο α΄ τρίμηνο. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυνται φάρμακα που ανταγωνίζονται το φυλλικό οξύ, όπως η methotrexate, που προκαλεί τερατογένεση και αποβολές. Επομένως δε χορηγείται το σχήμα cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouacil (CMF).

Τα περισσότερο χρησιμοποιούμενα φάρμακα τα τελευταία χρόνια για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού είναι οι ανθρακυκλίνες (doxorubicin και epirubicin) και οι ταξάνες (paclitaxel και docetaxel). Για τις τελευταίες δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα, οπότε συνιστάται η εβδομαδιαία χορήγηση paclitaxel μετά το α΄ τρίμηνο μόνο όταν κλινικά κρίνεται απαραίτητο, όπως σε αποτυχία άλλων σχημάτων.

Η χημειοθεραπεία αποφεύγεται μετά τις 35 εβδομάδες κύησης ή λιγότερο από 3 εβδομάδες από τον προγραμματισμένο τοκετό, για αποφυγή αιματολογικών προβλημάτων στο νεογνό. Η μεγαλύτερη μελέτη προέρχεται από το M.D Anderson, με 57 γυναίκες που κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έλαβαν FAC (5- fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) σε έγχυση εντός 72 ωρών.

Από τις γυναίκες αυτές 3 βρίσκονται με υποτροπή, 12 απεβίωσαν από τη νόσο και οι υπόλοιπες είναι ελεύθερες νόσου. Ο μέσος όρος ηλικίας κύησης κατά τον τοκετό ήταν 37 εβδομάδες. Δεν αναφέρθησαν νεογνικοί θάνατοι. Τα νεογνά ήταν υγιή εκτός από ένα με σκελετικές ανωμαλίες και ένα με σύνδρομο Down.

Οι δόσεις της χημειοθεραπείας εξαρτώνται από το βάρος της ασθενούς όπως στη μη έγκυο. Δεν υπάρχουν πολλά στοιχεία για τη φαρμακοκινητική των χημειοθεραπευτικών κατά τη διάρκεια της κύησης. Ο μεταβολισμός αυτών των φαρμάκων πιθανότατα επηρεάζεται λόγω φυσιολογικών αλλαγών στην εγκυμοσύνη (αυξημένος όγκος πλάσματος, αλλαγές στη νεφρική και ηπατική λειτουργία.

Η χορήγηση βιολογικών παραγόντων όπως trastuzumab δεν ενδείκνυται λόγω έλλειψης επαρκών στοιχείων σχετικά με την ασφάλειά τους κατά την κύηση και, όταν είναι απαραίτητα, χορηγούνται μετά τον τοκετό. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με ανυδράμνιο ή ολιγοϋδράμνιο κατά τη χορήγησή του στην κύηση. Η ορμονοθεραπεία με tamoxifen, που είναι γνωστό τερατογόνο, αναβάλλεται για μετά τον τοκετό.

Πρόγνωση
Υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα: οι παλαιότερες μελέτες δείχνουν χειρότερη πρόγνωση κατά τη διάρκεια της κύησης, νεότερες μελέτες δεν δείχνουν στατιστικά σημαντικά χειρότερη πρόγνωση για ασθενείς που η διάγνωση έγινε κατά τη διάρκεια της κύησης, όταν τις συνέκριναν με ασθενείς ίδιου σταδίου και χαρακτηριστικών του όγκου.

Η εγκυμοσύνη μετά τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού δεν φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά την πρόγνωση και μερικές μελέτες δείχνουν μειωμένη πιθανότητα υποτροπής σχετικά με εκείνες που δεν είχαν εγκυμοσύνη μετά τη διάγνωση. Αυτό μπορεί να είναι ζήτημα επιλογής, μόνο εκείνες με καλύτερη πρόγνωση αποφασίζουν κύηση. Καλό είναι να περιμένουν 2-3 χρόνια.

Η μελλοντική γονιμότητα πρέπει να συζητηθεί με το ζευγάρι κατά το σχεδιασμό της θεραπείας. Τα χημειοθεραπευτικά μπορεί να επηρεάσουν τη γονιμότητα ακόμη και αν οι κύκλοι της γυναίκας επανέλθουν. Η προσωρινή φαρμακευτική εμμηνόπαυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι σίγουρο κατά πόσο προστατεύει την ωοθήκη.

Η συζήτηση πρέπει να γίνει με ειδικό και να συζητηθεί η επιλογή κατάψυξης εμβρύων, ωαρίων ή ωοθηκικού ιστού, όπως και η πιθανότητα της παρένθετης μήτρας στο μέλλον. Γενικά κατά τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού κατά την κύηση πρέπει να υπάρχει στενή συνεργασία των ογκολόγων με το γυναικολόγο. Απαραίτητος κρίνεται επίσης ο έλεγχος των μαστών στην αρχή της κύησης, αλλά και σε κάθε τρίμηνο.

Σχεδιασμός θεραπείας, οδηγίες, NCCN Guidelines Version 3.2013

1ο τρίμηνο κύησης. Συζήτηση με το ζευγάρι, συμπεριλαμβανομένης της επιλογής της διακοπής της εγκυμοσύνης, η οποία πρέπει να τονιστεί ότι δεν είναι θεραπευτική και δεν επηρεάζει την πορεία της νόσου. Αν η εγκυμοσύνη συνεχιστεί, προτείνεται μαστεκτομή με σταδιοποίηση μασχάλης. Η χημειοθεραπεία, αν χρειάζεται, αρχίζει το 2ο τρίμηνο. Ακτινοθεραπεία ή ορμονοθεραπεία, κατόπιν ενδείξεων, μετά τον τοκετό.
2ο τρίμηνο κύησης και αρχή 3ου τρίμηνου. Αναλόγως του σταδίου και της επιθυμίας της ασθενούς, συνιστάται μαστεκτομή ή τεταρτεκτομή, με σταδιοποίηση της μασχάλης και στις δυο περιπτώσεις και έναρξη χημειοθεραπείας. Αν χρειάζεται προεγχειρητική χημειοθεραπεία, αυτή γίνεται με ασφάλεια, ακολουθουμένη από χειρουργική επέμβαση, αναλόγως κλινικών κριτηρίων, μετά τον τοκετό. Ακτινοθεραπεία και ορμονοθεραπεία, μετά τον τοκετό.
3ο τρίμηνο, προχωρημένο και πριν από τις 35 εβδομάδες κύησης. Μαστεκτομή ή τεταρτεκτομή, με σταδιοποίηση μασχάλης. Η επικουρική θεραπεία, χημειοθεραπεία, ορμονοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, εφόσον είναι απαραίτητα, αναβάλλονται για μετά τον τοκετό.

Bιβλιογραφία

Keleher A, et al. The safety of lymphatic mapping in Pregnant Breast Cancer Patients Using Tc-99m Sulfur Colloid. The Breast Journal 2004; 10: 492- 495.
Doll D, et al. Antineoplastic agents in pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: 337-346.
Hahn K, Johnson P, Gordon N, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107: 1.219-1.226.
Amant F, von Minckwitz G, et al. Prognosis of Women With Primary Breast Cancer Diagnosed During Pregnancy: Results from an International Collaborative Study. J Clin Oncol, April 22, 2013 (Epub ahead of print).
Monteiro DL, Trajano AJ, et al. Breast cancer during pregnancy and chemotherapy. A systematic review. Rev Assoc Bras, 2013; 59 (2): 174-80.
Loibl S, Han SN, et al. Treatment of breast cancer during pregnancy: An observational study. Lancet Oncol 2012; Sep 13 (9): 887-896.
Amant F, Loibl S, et al. Breast cancer in pregnancy. Lancet 2012; Feb 11; 379 (9.815): 5.709.
Johansson, et al. Stage at diagnosis and mortality in women with pregnancy-associated breast cancer (PABC). Breast Cancer Res Treat 2013, May; 139 (1): 183-192.
Ali Sa, et al. Survival outcomes in pregnancy associated breast cancer: A retrospective case control study. Breast J 2012; Mar-Apr, 18 (2): 139-144.
Litton JK, Warneke CL, et al. Case control study of women treated with chemotherapy during pregnancy as compared with non pregnant patients with breast cancer. Oncologist 2013; 18 (4): 369-376.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Guidelines, Breast Cancer during pregnancy. Version 3.2013.